Wetenschappers hebben de verborgen biologische oorzaak ontdekt die verantwoordelijk is voor obesitas op middelbare leeftijd

Onderzoekers van de Nagoya Universiteit en hun collega's in Japan ontdekten dat obesitas op middelbare leeftijd te wijten is aan leeftijdsgebonden veranderingen in de vorm van neuronen in de hypothalamus, het hersengebied dat verantwoordelijk is voor het reguleren van de stofwisseling en de eetlust.

Een eiwit genaamd melanocortine 4-receptor (MC4R) detecteert overvoeding en reguleert de stofwisseling en eetlust om obesitas te voorkomen. Volgens hun onderzoek bij muizen waren MC4R's geconcentreerd in primaire cilia (antenne-achtige structuren) die zich uitstrekken van twee groepen hypothalamische neuronen. De studie toonde ook aan dat de primaire cilia korter werden met de leeftijd, waardoor de MC4R’s dienovereenkomstig afnamen, wat leidde tot gewichtstoename.

“Wij geloven dat een soortgelijk mechanisme ook bij mensen bestaat”, zegt professor Kazuhiro Nakamura van de universiteit. Universiteit van Nagoya Graduate School of Medicine, hoofdauteur van de studie. “We hopen dat onze bevindingen zullen leiden tot een basisbehandeling voor obesitas.” De onderzoekers publiceerden de resultaten van het onderzoek in het tijdschrift Celmetabolisme.

Het mechanisme achter gewichtstoename

Naarmate we ouder worden, worden we vatbaarder voor gewichtstoename en obesitas. Mensen die zwaarlijvig zijn, hebben een grotere kans op het ontwikkelen van diabetes, hoge bloedvetten en andere chronische ziekten. Eerdere studies hebben aangetoond dat gewichtstoename op middelbare leeftijd wordt veroorzaakt door een afname van het algemene metabolisme als gevolg van veroudering, maar het mechanisme was niet duidelijk.

Een onderzoeksteam van de Nagoya University Graduate School of Medicine heeft, in samenwerking met onderzoekers van de Universiteit van Osaka, de Universiteit van Tokio en het Nagoya University Environmental Medicine Research Institute, een onderzoek uitgevoerd gericht op MC4R's.

Verkorting van de primaire cilia van MC4R+ in de hypothalamus van de hersenen leidt tot obesitas op middelbare leeftijd. Krediet: Kazuhiro Nakamura

MC4R's stimuleren de stofwisseling en remmen de voedselinname als reactie op signalen van overeten door melanocortine. Eerst onderzocht het onderzoeksteam de verdeling van MC4R’s in de hersenen van muizen met behulp van een antilichaam dat speciaal ontwikkeld was om MC4R’s zichtbaar te maken. Ze ontdekten dat MC4R's uitsluitend worden aangetroffen in de primaire cilia van specifieke groepen hypothalamische neuronen.

Het team onderzocht vervolgens de lengte van primaire cilia die MC4R's bevatten (MC4R⁺ cilia) in de hersenen van 9 weken oude (jonge) muizen en 6 maanden oude (middelbare leeftijd) muizen. Het team ontdekte dat MC4R⁺ De cilia bij de muizen van middelbare leeftijd waren veel korter dan die bij de jonge muizen. Dienovereenkomstig was het metabolisme en het vetverbrandende vermogen van muizen van middelbare leeftijd veel lager dan dat van jonge muizen.

Voedingsinvloed en leptineresistentie

Het team analyseerde vervolgens MC4R⁺ Cilia bij muizen onder verschillende voedingsomstandigheden. De resultaten toonden aan dat MC4R⁺ Cilia bij muizen met een normaal dieet worden geleidelijk korter met de leeftijd. Aan de andere kant, MC4R⁺ De cilia bij de ratten die het vetrijke dieet volgden, werden sneller korter, terwijl die bij de ratten die het beperkte dieet volgden, langzamer werden korter.

Interessant genoeg ontdekte het team ook dat MC4R⁺ Cilia die met de jaren verdwenen waren, werden geregenereerd bij muizen die waren gefokt met een dieetbeperking van minder dan twee maanden.

In het onderzoek gebruikte het team ook genetische technieken om MC4R te vervaardigen⁺ Kortere cilia bij jonge muizen. Deze muizen vertoonden een verhoogde voedselinname en een verminderd metabolisme, wat resulteerde in gewichtstoename.

Het team diende ook een hormoon genaamd leptine toe aan de hersenen van muizen met kunstmatig verkorte MC4R⁺ trilharen. Er wordt aangenomen dat leptine de voedselinname helpt verminderen. Maar verrassend genoeg nam hun eetlust niet af, wat erop wijst dat leptine geen anti-obesitaseffecten kan uitoefenen.

“Dit fenomeen, leptineresistentie genoemd, wordt ook vaak waargenomen bij zwaarlijvige patiënten. Dit is een obstakel voor de behandeling van zwaarlijvigheid, maar de oorzaak is al lange tijd onbekend”, legt Dr. Manami Oya, eerste auteur van het onderzoek, uit.

“Bij zwaarlijvige patiënten scheidt vetweefsel grote hoeveelheden leptine af, wat leidt tot de chronische werking van melanocortine. Onze studie suggereert dat dit de leeftijdsgebonden verkorting van de MC4R kan bevorderen.”⁺ cilia en brengt dieren in een neerwaartse spiraal waarin melanocortine ineffectief wordt, waardoor het risico op obesitas toeneemt.

De studie concludeerde dat verkorte MC4R leeftijdsgebonden is⁺ Cilia veroorzaken obesitas op middelbare leeftijd en leptineresistentie bij muizen. Onderzoekers hebben bewezen dat dieetbeperking een manier is om overgewicht en obesitas te voorkomen en te behandelen. Professor Nakamura zei: “Gematigde voedingsgewoonten kunnen MC4R in stand houden⁺ Cilia zijn lang genoeg om het anti-obesitas-systeem van de hersenen in goede conditie te houden, zelfs als we ouder worden.

Referentie: “Leeftijdsgerelateerde ciliopathie: obesitasverkorting van melanocortine-4-receptordragende primaire neurocilia” door Manami Oya, Yoshiki Miyasaka, Yoshiko Nakamura, Miyako Tanaka, Takayoshi Suganami, Tomoji Mashimo en Kazuhiro Nakamura, 6 maart 2024, Celmetabolisme.
doi: 10.1016/j.cmet.2024.02.010