samenvatting: Onderzoekers hebben een verbinding ontwikkeld die het veranderde eiwit na translatie geassocieerd met de ziekte van Alzheimer kan richten en afbreken.
bron: Amerikaanse Chemische Vereniging
Sommige ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, worden momenteel als “onbehandelbaar” beschouwd omdat traditionele geneesmiddelen met kleine moleculen niet kunnen interfereren met de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de ziekten. Maar een nieuwe techniek die zich specifiek richt op specifieke eiwitten en deze afbreekt – in plaats van ze alleen maar te verstoren – kan een weg naar genezing bieden.
Rapporten van onderzoekers ACS Centrale Wetenschap hebben voor het eerst een verbinding ontworpen die zich richt op een post-translationeel modificatie-eiwit dat nauw verband houdt met de ziekte van Alzheimer en het uit elkaar haalt.
Onderzoekers hebben gerichte eiwitafbraak (TPD) onderzocht als een manier om eiwitten te verkrijgen die moeilijk te behandelen zijn, dat wil zeggen die waar remmers of andere conventionele technieken falen.
Hoewel deze degraders aanvankelijk enige belofte toonden, kunnen de zaken ingewikkeld worden als de eiwitten een proces van “post-processing” of post-translationele modificaties ondergaan, nadat ze zijn gevormd. Tot op heden heeft geen enkele TPD-technologie zich op dit type eiwit kunnen richten.
Een eiwit dat bijzonder gunstig kan zijn voor afbraak is p38, dat betrokken is bij verschillende cellulaire signaalroutes en geassocieerd is met de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.
Hoewel eerdere pogingen zijn gedaan om de ziekte te behandelen door zich te concentreren op p38 – waaronder één kandidaat-geneesmiddel dat twee fasen van klinische onderzoeken heeft doorlopen – hebben ze last gehad van off-target effecten en beperkte werkzaamheid.
Maar zoals veel eiwitten ondergaat p38 post-translationele modificaties, waaronder fosforylering, om p-p38 te vormen. Dit voegt een fosfaatgroep toe aan het eiwit, activeert het en verandert zijn vorm.
Door in plaats daarvan deze vorm te kanaliseren, kan de behandeling specifieker worden gemaakt. Daarom wilden Nam-Jong Kim, Kyung So-In, Jong-Kil Lee en collega’s voor het eerst een eiwitdegradator maken die zich op p-p38 zou kunnen richten en afbreken, wat mogelijk een nieuwe weg biedt voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.
Het team screende verschillende verbindingen die specifiek zijn voor p-p38 en vond uiteindelijk PRZ-18002, dat selectief p-p38 degradeerde over zowel vergelijkbare eiwitten als zijn verstoorde vorm. Inderdaad, PRZ-18002 behield zijn selectiviteit zelfs bij testen tegen 96 verschillende eiwitkinasen vergelijkbaar met p38.
Toen de verbinding werd afgeleverd aan de hersenen van muismodellen met de ziekte van Alzheimer, reguleerde het de p38-route naar beneden, wat leidde tot verbeteringen in cognitieve vaardigheden, waaronder ruimtelijk redeneren en hersenchemie geassocieerd met ziekten, zoals de opbouw van bèta-amyloïde plaques.
De onderzoekers zeggen dat dit werk op een dag een nieuwe behandeling voor de ziekte van Alzheimer zou kunnen bieden en mogelijkheden zou kunnen bieden voor toekomstige behandelingen voor andere ziekten waarbij ook de gemodificeerde eiwitten betrokken zijn.
Financiering: De auteurs erkennen de financiering van de National Research Foundation (MSIT), het Basic Research Laboratory Program en het National Research Foundation Medical Research Center Program van de Koreaanse regering, gefinancierd door het Koreaanse ministerie van Wetenschap, ICT en de Toekomst.
Over deze zoektocht naar nieuws over de ziekte van Alzheimer
auteur: Katie Cottingham
bron: Amerikaanse Chemische Vereniging
communicatie: Katie Cottingham – American Chemical Society
afbeelding: De afbeelding bevindt zich in het publieke domein
Oorspronkelijke zoekopdracht: vrije toegang.
“Chemische knockdown van p38-mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) als een nieuwe benadering voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.Door Nam-Jung Kim et al. ACS Centrale Wetenschap
Zie ook
een samenvatting
Chemische knockdown van p38-mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) als een nieuwe benadering voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.
Gerichte eiwitafbraak (TPD) biedt unieke voordelen ten opzichte van gen-knockdown doordat het selectief ziektegerelateerde eiwitten kan afbreken die worden toegeschreven aan pathologische mutaties of afwijkende post-translationele modificaties (PTM’s).
Hier rapporteren we een deproteïnase, PRZ-18002, dat selectief bindt aan de activator van p38 MAPK. PRZ-18002 induceert de afbraak van gefosforyleerd p38 MAPK (p-p38) en een fosfodiësterase van p38 MAPK op een protease-afhankelijke manier.
Gezien het feit dat activering van p38-MAPK een cruciale rol speelt in de pathofysiologie van de ziekte van Alzheimer (AD), kan selectieve afbraak van p-p38 een aantrekkelijke therapeutische optie zijn voor de behandeling van AD.
In een 5xFAD transgeen rattenmodel van AD verlaagt intranasale behandeling van PRZ-18002 p-p38-niveaus en verzwakt microglia-activering en amyloïde-bèta (Aβ) -afzetting, wat vervolgens leidt tot verbeterd ruimtelijk leren en geheugen.
Gezamenlijk geven onze bevindingen aan dat PRZ-18002 de pathofysiologie van de ziekte van Alzheimer verbetert door selectieve afbraak van p-p38, wat een nieuwe TPD-therapeutische benadering benadrukt die gericht is op een specifieke PTM om selectieve afbraak van een eiwit geassocieerd met neurodegeneratieve ziekten te induceren.
“Reisliefhebber. Onruststoker. Popcultuurfanaat. Kan niet typen met bokshandschoenen aan.”