overzicht: Mutaties in het serotonine 2C-receptorgen spelen een belangrijke rol bij obesitas en disfunctioneel gedrag in zowel menselijke als dierlijke modellen.
Bron: Baylor College voor Geneeskunde
Een gezamenlijke studie waarbij Baylor College of Medicine, de University of Cambridge en de University of Exeter Medical School betrokken waren, heeft een nieuw gen blootgelegd dat geassocieerd wordt met obesitas en onaangepast gedrag.
Er zijn aanwijzingen dat zeldzame mutaties in het serotonine 2C-receptorgen een rol spelen bij de ontwikkeling van obesitas en wanordelijk gedrag in mens- en diermodellen.
De resultaten gepubliceerd in het tijdschrift NatuurgeneeskundeHet heeft diagnostische en therapeutische implicaties.
“Serotonine is een chemische stof die in de hersenen wordt geproduceerd en die werkt als een neurotransmitter, wat betekent dat het berichten van het ene deel van de hersenen naar het andere verzendt. Serotonine brengt de boodschap over door zich te binden aan hersencellen die serotoninereceptoren dragen. Deze hersencellen zijn betrokken bij verschillende van functies, waaronder stemmingshonger en sommige sociale gedragingen, onder andere, “zei co-auteur Dr. Young Xu, professor kindergeneeskunde-voeding en moleculaire en cellulaire biologie bij Baylor.
In de huidige studie werkten het laboratorium van Xu en het laboratorium van Dr. Sadaf Farooqi aan de Universiteit van Cambridge samen om de rol van een van de serotoninereceptoren, de serotonine 2C-receptor, bij de regulatie van gewicht en gedrag te bestuderen.
Door de individuele expertise van elk laboratorium te combineren – fundamentele en dierlijke genetische studies in het laboratorium van Xu en menselijke genetica in het laboratorium van Farooqi – kon het team aantonen dat de serotonine 2C-receptor een belangrijke regulator is van lichaamsgewicht en bepaald gedrag.
Het project begon met de bevinding dat sommige ernstig zwaarlijvige kinderen zeldzame mutaties of varianten van het serotonine 2C-receptorgen dragen. Onderzoekers identificeerden 13 verschillende soorten obesitas geassocieerd met 19 niet-verwante individuen. Verdere karakterisering van de varianten onthulde dat 11 van hen verlies van receptorfunctie veroorzaken.
“Mensen met varianten van functieverlies ervaren hypereten, of overmatige eetlust, en een zekere mate van onaangepast gedrag en emotionele labiliteit, wat verwijst naar snelle en vaak overdreven stemmingswisselingen, waaronder sterke emoties zoals lachen of huilen. Oncontroleerbare of verhoogde prikkelbaarheid of zei Shaw.
De onderzoekers ontdekten dat diermodellen met een van de menselijke functieverliesmutaties ook zwaarlijvig werden, wat het vermoeden van het team bevestigt dat functieverliesmutaties van het serotonine 2C-receptorgen betrokken zijn bij obesitas.
“Dit is een belangrijke bevinding vanuit diagnostisch oogpunt,” zei Xu. “We stellen voor om het serotonine 2C-receptorgen op te nemen in diagnostische genenpanels voor ernstige obesitas die in de kindertijd is ontstaan.”
Bovendien identificeerde het team een mechanisme waardoor deze mutaties kunnen leiden tot obesitas. “We ontdekten dat de serotonine 2C-receptor nodig is om de normale schietactiviteit van POMC-neuronen in de hypothalamus te behouden, ” zei Xu. “Wanneer een receptor een functieverlies-mutatie heeft, wordt de schietactiviteit van POMC-neuronen aangetast, met als gevolg dat de dieren te veel eten en zwaarlijvig worden. Normale schietactiviteit van deze neuronen is vereist om overeten te onderdrukken.”
De onderzoekers werkten ook met een muismodel om de relatie tussen functieverliesmutaties en gedrag te onderzoeken.
“We hebben bevestigd dat de aanwezigheid van de mutatie leidde tot verminderde sociale communicatie en verhoogde agressiviteit bij de muizen,” zei Xu. Voorafgaand aan deze bevindingen was er weinig bewijs dat serotonine 2C-receptoren nodig waren om normaal gedrag te behouden en agressie te voorkomen. We zijn geïnteresseerd in het onderzoeken van het mechanisme.”
Op een translationeel niveau suggereren de bevindingen dat patiënten die zwaarlijvigheid ontwikkelen als gevolg van een functieverliesmutatie van dit gen, baat kunnen hebben bij verbindingen die tekorten in de mutante receptor kunnen omzeilen, zoals setmelanotide, door rechtstreeks in te werken op stroomafwaartse routes. . Meer studies moeten worden uitgevoerd om deze aanpak te testen.
Over dit onderzoek in Neuroscience News
schrijver: perskantoor
Bron: Baylor College voor Geneeskunde
communicatie: Persdienst – Baylor College of Medicine
afbeelding: Beeldcredits voor onderzoekers
Oorspronkelijke zoekopdracht: vrije toegang.
“Menselijke functieverliesvarianten op serotonine 2C-receptoren geassocieerd met obesitas en onaangepast gedragGeschreven door Yong Xu et al. Natuurgeneeskunde
Zie ook
een samenvatting
Menselijke functieverliesvarianten op serotonine 2C-receptoren geassocieerd met obesitas en onaangepast gedrag
Serotonineheropnameremmers en receptoragonisten worden gebruikt om obesitas, angst en depressie te behandelen.
Hier onderzochten we de rol van serotonine 2C-receptoren (5-HT2 cr) bij de regulering van gewicht en gedrag.
Met behulp van exome-sequencing van 2.548 zwaarlijvige en 1.117 niet-zwaarlijvige controles, identificeerden we 13 zeldzame varianten in het gen dat codeert voor 5-HT.2 cs (HTR2C) bij 19 niet-verwante proefpersonen (3 mannen en 16 vrouwen).
Elf varianten veroorzaakten functieverlies in HEK293-cellen. Alle mensen die de varianten droegen, hadden hypereten en een zekere mate van onaangepast gedrag.
Mannelijke muizen met menselijk geheugenverlies HTR2C de variant ontwikkelde zwaarlijvigheid en verminderd sociaal verkennend gedrag; Vrouwelijke muizen die heterozygoot waren voor dezelfde variant vertoonden vergelijkbare tekorten met verminderde ernst.
met behulp van 5-HT2 cR-agonist lorcaserin, vonden we dat depolarisatie van eetlustonderdrukkende proopiomelanocortine-neuronen was verminderd bij de getroffen ratten. Concluderend laten we zien dat 5-HT2 cR is betrokken bij de regulatie van menselijke eetlust, gewicht en gedrag.
Onze bevindingen suggereren dat melanocortinereceptoragonisten effectief kunnen zijn bij de behandeling van ernstige obesitas bij personen die drager zijn HTR2C varianten. Wij raden het aan HTR2C Ze zouden moeten worden opgenomen in diagnostische genenpanels voor ernstige obesitas die in de kindertijd is ontstaan.
“Reisliefhebber. Onruststoker. Popcultuurfanaat. Kan niet typen met bokshandschoenen aan.”