samenvatting: Een nieuwe studie onthult hoe FUS-eiwit zich ophoopt en verspreidt bij frontotemporale dementie (FTD) en amyotrofische laterale sclerose (ALS).
Onderzoek toont aan dat verkeerd gevouwen FUS-eiwitten werken als prionen, waardoor ziekten in de hersenen worden verspreid en neurodegeneratie wordt verergerd. Deze ontdekking opent nieuwe horizonten voor therapeutische strategieën die zich richten op de ubiquitinatie van het ubiquitinated eiwit.
Belangrijkste feiten:
- FUS-eiwitaggregaten circuleren als prionen en dragen bij aan neurodegeneratie bij FTD en ALS.
- FUS-aggregaten die in muizen werden geïnjecteerd, veroorzaakten cognitieve achteruitgang en gedragsstoornissen.
- Het begrijpen van de mechanismen van FUS-aggregatie zou kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor neurodegeneratieve ziekten.
bron: VIB
Frontotemporale dementie (FTD) en amyotrofische laterale sclerose (ALS) zijn twee verwoestende neurodegeneratieve ziekten. Wetenschappers hebben lang vermoed dat een eiwit genaamd FUS een rol zou kunnen spelen, maar het exacte mechanisme is een mysterie gebleven.
Een nieuwe studie uitgevoerd door het laboratorium van professor Sandrine da Cruz en gepubliceerd in Moleculaire neurodegeneratie Het laat zien hoe het FUS-eiwit zich gedraagt bij deze ziekten, wat cruciaal is voor mogelijke therapeutische interventies.
Frontotemporale dementie (FTD) is een vorm van beginnende dementie, die verantwoordelijk is voor ongeveer 10-20% van de gevallen van dementie. In tegenstelling tot de ziekte van Alzheimer, die voornamelijk het geheugen aantast, wordt frontotemporale dementie gekenmerkt door veranderingen in persoonlijkheid, gedrag en taal als gevolg van degeneratie van de frontale en temporale kwabben van de hersenen.
Amyotrofische laterale sclerose (ALS), de meest voorkomende degeneratieve motorneuronziekte bij volwassenen, wordt gekenmerkt door selectief verlies van motorneuronen, wat leidt tot progressieve spierzwakte en verlamming, evenals problemen met slikken en praten.
Patiënten bezwijken gewoonlijk binnen 2 tot 5 jaar na de diagnose aan de ziekte. Jaarlijks sterven ongeveer 100.000 mensen aan amyotrofische laterale sclerose.
Bij beide ziekten veroorzaakt een eiwit genaamd “Fused in sarcoma” (FUS) problemen. Normaal gesproken wordt FUS vooral in de celkern aangetroffen, maar bij sommige patiënten klontert het samen (aggregaat) in het cytoplasma.
Een nieuwe studie, geleid door professor Sandrine da Cruz van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersen- en Ziekteonderzoek, heeft onthuld hoe deze FUS-aggregaten zich verspreiden en zich gedragen, wat bijdraagt aan neurodegeneratie.
Verspreiding van de ziekte
De onderzoekers injecteerden ziektegerelateerde menselijke FUS-aggregaten in muizen die waren ontworpen om het menselijke FUS-eiwit tot expressie te brengen. Opmerkelijk genoeg gedroegen de aggregaten zich als zaden, waardoor endogeen menselijk FUS-eiwit zich in de muizen aggregeerde en zich naar andere delen van de hersenen verspreidde.
“Deze ontdekking wijst op een prionachtig mechanisme, een proces waarbij eiwitten verkeerd vouwen en ervoor zorgen dat andere eiwitten op een vergelijkbare manier mislukken, wat leidt tot de verspreiding van ziekten in het lichaam”, zegt dr. Sonia Vasquez Sanchez, de eerste deelnemer aan het onderzoek. de studie. Studie auteur.
“In dit geval accumuleert verkeerd gevouwen FUS gezonde, ‘slechte’ FUS-eiwitten, wat leidt tot een domino-effect van schadelijke FUS-ophoping door de hersenen.”
Aggregatie van FUS-eiwitten verergerde leeftijdsafhankelijke cognitieve achteruitgang en gedragsstoornissen bij muizen. Dit proces weerspiegelt wat is waargenomen bij menselijke frontotemporale dementie en amyotrofische laterale sclerose, waarbij eiwitaggregaten zich vermenigvuldigen en bijdragen aan neurodegeneratie.
Een andere belangrijke bevinding was de soortbarrière voor de assemblage van FUS. Toen menselijke FUS-fibrillen in muizen werden geïnjecteerd, die alleen muizen-FUS tot expressie brachten, vond er geen aggregatie plaats. Dit suggereert dat specifieke interacties tussen menselijke FUS-eiwitten essentieel kunnen zijn voor aggregatie en ubiquitinatie.
Implicaties en toekomstige richtingen
Dit onderzoek ondersteunt de bredere hypothese dat bij veel neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en Parkinson, sprake kan zijn van prionachtige mechanismen waarbij verkeerd gevouwen eiwitten zich verspreiden door een vergelijkbare verkeerd vouwing van normale eiwitten te veroorzaken. Het begrijpen van deze mechanismen opent nieuwe perspectieven voor therapeutische strategieën die gericht zijn op het stoppen of vertragen van de ziekteprogressie door zich te richten op de verspreiding van eiwitaggregaten.
Het onderzoeksteam onderzoekt momenteel de details van de totale door FUS geïnduceerde neurodegeneratie.
“Het identificeren van de exacte componenten van deze clusters en de hersengebieden die het meest door hun proliferatie worden getroffen, zal cruciaal zijn voor de ontwikkeling van toekomstige therapeutische interventies”, besluit professor Sandrine da Cruz.
Financiering en samenwerking
Vooruitgang op het gebied van onderzoek kan alleen worden bereikt door samenwerking op nationaal en internationaal niveau. Dit onderzoek werd uitgevoerd in nauwe samenwerking tussen de laboratoria van professor Sandrine da Cruz, professor James Shorter (UPenn), professor Don Cleveland (UCSD) en professor Lin Guo (Thomas Jefferson).
Het onderzoek (het team) werd ondersteund door het Flanders Research Foundation (FWO), de Muscular Dystrofy Association, de Alzheimer’s Research Foundation – Stichting Alzheimer Onderzoek (STOPALZHEIMER.BE), Target ALS, ALSA, en het Robert Packard Center for Amyotrofische Laterale Sclerose. Onderzoek aan de Johns Hopkins Universiteit. .
Over nieuws over neurowetenschappen en geneticaonderzoek
auteur: India Jane Wise
bron: VIB
communicatie: India Jane Wise – VIB
afbeelding: Afbeelding toegeschreven aan Neuroscience News
Originele zoekopdracht: Vrije toegang.
“Ontwikkeling van een frontotemporale dementie-achtige ziekte veroorzaakt door zaadaggregatie en verspreiding van FUS“Door Sandrine da Cruz et al. Moleculaire neurodegeneratie
een samenvatting
Ontwikkeling van een frontotemporale dementie-achtige ziekte veroorzaakt door zaadaggregatie en verspreiding van FUS
RNA-bindende eiwitten zijn naar voren gekomen als sleutelspelers in de mechanismen van veel neurodegeneratieve ziekten. In het bijzonder wordt fusiesarcoom (FUS)-proteïnopathie aangetroffen in sommige gevallen van familiale amyotrofische laterale sclerose (ALS) en bij ongeveer 10% van de sporadische frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD).
Hier demonstreren we dat focale injecties van gevocaliseerde menselijke FUS in de hersenen van muizen waarin ALS-geassocieerde mutante of wildtype menselijke FUS de endogene muis-FUS vervangt, voldoende zijn om focale cytoplasmatische mislokalisatie en aggregatie van mutante en wildtype FUS te induceren die na verloop van tijd verspreid naar afgelegen gebieden van de hersenen.
Door menselijke vezels geïnduceerde FUS-aggregatie in de muizenhersenen van gehumaniseerde FUS-muizen wordt versneld door een ALS-veroorzakende FUS-mutatie in vergelijking met wildtype menselijke FUS.
Injectie van gesoniceerde menselijke FUS-vezels induceert geen FUS-aggregatie en daaropvolgende diffusie na injectie in naïeve muizenhersenen die alleen muizen-FUS bevatten, wat erop wijst dat er een soortbarrière is voor menselijke FUS-aggregatie en prionachtige diffusie.
Door fibrillen geïnduceerde menselijke FUS-aggregaten recapituleren de pathologische kenmerken van FTLD, waaronder verhoogde onoplosbaarheid in wasmiddelen van FUS en TAF15 en amyloïde-achtige cytoplasmatische afzettingen van FUS die ubiquitine en p62 accumuleren, maar niet TDP-43.
Ten slotte is aangetoond dat injectie van vocale FUS-vezels leeftijdsafhankelijke cognitieve en gedragsstoornissen als gevolg van mutante menselijke FUS-expressie verergert. De gesorteerde focale aggregatie van FUS en verdere verspreiding door prionachtige verspreiding leidt dus tot FUS-proteïnopathie en de ontwikkeling van FTLD-achtige ziekte.
“Reisliefhebber. Onruststoker. Popcultuurfanaat. Kan niet typen met bokshandschoenen aan.”